药用辅料是生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是药物制剂中除了活性成分以外占比最大的成分，除了赋形、充当载体、提高稳定性外，还具有增溶、助溶、调节释放等重要功能，是可能会影响到制剂的质量、安全性和有效性的重要成分。随着国际标准协调的深入以及2025年版《中国药典》颁布实施，津津老师开启了岛津药用辅料系列专题，与大家一同探讨药用辅料标准变化动态及相关分析技术的发展情况，分享岛津特色的辅料应用技术及方案。

随着药品关联审评的深入，制药企业在研发阶段针对药用辅料如何影响药品整体质量的研究越来越多。

2025年版《中国药典》通则0251明确指出，适用性研究应充分考虑药用辅料的来源、工艺，及其制备制剂的特点、给药途径、使用人群和使用剂量等相关因素的影响。应选择功能性相关指标符合制剂要求的药用辅料，且尽可能用较小的用量发挥较大的作用。应关注药用辅料本身的安全性，以及药物-辅料相互作用。这种相互作用，往往是由于药物制剂中各种药用辅料、药用辅料的杂质与药物活性成分之间可能发生的化学变化，产生新化学成分或杂质，也常被称为药用辅料与药物的化学相容性研究，是评价药品整体质量安全、有效性和质量可控性的重要内容。

近些年，国内监管机构、制药企业对相关化药品种，比如尼扎替丁分散片、盐酸特比萘芬乳膏、盐酸司来吉兰片、复方对乙酰氨基酚口服液等都展开了原辅相容性研究，今天津津老师分享下某省级药检机构通过考察尼扎替丁分散片中N- 亚硝基二甲胺（NDMA）含量的变化指标来评价原辅料相容性的典型应用案例^【1】。

由于尼扎替丁与雷尼替丁结构类似，且均为H2受体拮抗剂，按遗传毒性杂质指导原则的相关要求，需严格控制其NDMA的量，每日最大摄入量/剂量控制在96ng以内，根据尼扎替丁的使用说明书，尼扎替丁每日最大服用量为300 mg，故 NDMA 的限度为0.32 ppm^【1】。目前国内外针对制剂中亚硝胺类遗传毒性杂质分析方法以三重四极杆液质法定量为主，故本次通过HPLC-MS/MS法来精准定量考察尼扎替丁中NDMA含量的变化，为产品安全性的提高以及企业处方的优化提供参考。

本文依次开展了色谱质谱条件优化、原辅料相容性样品制备、溶液制备与样品测定、影响因素试验、加速试验和长期试验等测试与分析。

1 主要分析设备

岛津三重四极杆液质联用仪LCMS-8050（目前该产品已升级至LCMS-8050RX）

▪ 岛津三重四极杆液质联用仪不断攻克难关，多项关键技术有力实现【高灵敏度×高速】的分析

▪ UFsensitivity TM和UF Technologies Combine Sensitivity and High Speed

▪ 全新设计的加热ESI离子源接口（脱溶剂温度超过650℃）和UFsweeper Ⅲ碰撞池技术

▪ UFswitching TM超高速正负离子切换技术

▪ UFscanning TM超高速扫描技术

▪ UF-MRM高速离子传导技术

▪ Engineered for Robustness and Easy Operation/Maintenance提升耐用性应对各类实验室和复杂基质样品的分析需求

▪ QuanSolution Software简化操作，提升工作效率

2 色谱条件优化

流动相A为0.1%甲酸的水溶液，流动相B为0.1% 甲酸的甲醇溶液，流速为0.8 mL/min；柱温为40℃；进样器温度为10℃；进样量为5 μL，梯度洗脱条件如下表。

3 质谱条件优化

离子源:大气压化学电离源(APCI);

采集方式：正离子模式;

干燥气温度：300℃;

干燥气流量：5L/min;

雾化器流速：3L/min

接口电压：4.5 kV；接口温度：300℃；

扫描模式：MRM;

碰撞能量：16V(m/74.95-m/z 43.05),16V(m/z 74.95-m/z58.10)

4 影响因素试验结果分析

从表4结果可见210305-3、210305-4、210305-5、210305- 6、210305-7批次在高温、光照、高湿的条件下经0、5、10 d检测到的NDMA含量与210301批次（原料）相比无明显变化，表明低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、交联聚维酮与胃溶型薄膜包衣预混剂对尼扎替丁中 NDMA的产生无促进作用；高温和光照条件下210305-2批次检测到的NDMA含量明显低于210305-8、210305-9 批次。

5 结论

本研究中尼扎替丁与各辅料相容性试验结果表明，尼扎替丁分散片中羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁、交联聚维酮、胃溶型薄膜包衣预混剂对NDMA无促进作用。经碱水洗至中性的微晶纤维素比正常的微晶纤维素更能抑制尼扎替丁中NDMA的产生，因此处方中所使用的微晶纤维素应尽可能接近中性条件。

---岛津---

通过药用辅料适用性的评价研究，可以更好的指导相关制剂工艺的优化升级，更是对药物安全性、有效性和质量可控性的有效保障。其中，对于已知且需重点关注（如遗传毒性杂质）和未知化合物的研究往往需要通过各类色谱质谱技术加以定性定量分析，我们岛津团队将以全面丰富稳健的色谱质谱产品及应用技术服务为广大制药行业工作者的研究工作保驾护航！

引用文献：

【1】易必新,周明,石笑弋,谭英. 尼扎替丁分散片原辅料相容性研究[J]，中南药学,2023,11,21 (11):2947-2949

撰稿人：龙卓珊

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