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岛津中国率先推出遗传毒性杂质NMBA(N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁
发布时间:2020-06-01]  阅读次数:856次

201931日,美国食品和药物管理局(FDA)在官网发布血管紧张素II受体阻滞剂(ARBs)药物氯沙坦的自愿召回公告,涉及到印度Hetero Labs Ltd.生产的87批氯沙坦钾片,而导致该召回的主要原因是发现其中含有N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸(NMBA)杂质。由于NMBA是已知动物和潜在人类的致癌化学物质,是继N?亚硝基二甲胺(NDMA)和N?亚硝基二乙胺(NDEA)之后上市ARBs药物中检测到的第三种亚硝胺类遗传毒性杂质。此后,FDA相继公布了Teva PharmaceuticalsVivimed Life Sciences Pvt Ltd等制药公司自愿召回涉及氯沙坦钾的63批药品,其原因为检出含有NMBA。同时,加拿大卫生部(HC)及英国卫生部(DHSC)也在官网上发布了氯沙坦类药物的召回公告。直至2019612日,Teva Pharmaceuticals仍在扩大自愿召回7批检出NMBA氯沙坦钾片,可见药物中的遗传毒性杂质仍受到公众及药品监管机构的高度关注。


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  在FDA已公布的ARBs药物亚硝胺杂质限度表中,NMBA的日允许摄入量最大值为0.96ppm FDA评估了暴露于9.82ppm水平NMBA相比于终生暴露于0.96ppm NMBA的服药水平,表明6个月的暴露量不会存在患癌风险。

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N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸(NMBA

N-Nitroso-N-methyl-4-aminobutyricacid(NMBA)

CAS. 61445-55-4

 

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 因此,为了确保患者在缓冲期可获得氯沙坦类药物,FDA不反对含NMBA低于9.82ppm的氯沙坦保持销售。该过渡缓冲期FDA设为6个月,直至生产企业提供亚硝胺杂质符合要求的氯沙坦药物来填补市场。


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目前,关于氯沙坦钾中NMBA的检测方法尚未见公开报道,为及时应对市场检测需求,岛津中国率先推出了基于LC-MS/MS技术的检测方法,该方法操作简单,灵敏度高,适用性强,可有效用于氯沙坦钾中NMBA的分析检测。

 

1、 实验部分

 

1.1 仪器: LCMS-8050三重四极杆质谱仪联用仪,含有:LC-30AD×2输液泵,DGU-20A5R在线脱气机,SIL-30AC自动进样器,CTO-30A柱温箱,CBM-20A系统控制器,LCMS-8050三重四极杆质谱仪,LabSolutionsVersion 5.82 SP1)色谱工作站。

 

1.2 分析条件:

 

液相色谱条件

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质谱条件

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1.3 标准品溶液:取NMBA标准贮备液,以纯甲醇逐级稀释为0.5125102050100 ng/mL的八个不同浓度的混合标准工作溶液。

 

1.4 样品溶液:取氯沙坦钾三批原料药(符合EP9.00.1 g10 mL容量瓶中,加甲醇适量,超声1 min至全部溶解,放冷至室温,用甲醇定容待测。

 

 

 

2、 结果

 

2.1标准品色谱图

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1. NMBA标准品色谱图(100 ng/mL

(黑色-总离子流;粉色-MRM147.15/117.10;蓝色-MRM147.15/87.10;棕色-MRM147.15/44.10

 

2.2 线性关系及检出定量限

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2. NMBA标准曲线

检出限(LOD0.5 ng/mL(MRM147.15/117.10),定量限(LOQ1.0 ng/mL (MRM147.15/117.10)

 

2.3 精密度实验:10 ng/mL标准溶液为样本连续进样,日内及日间保留时间相对标准偏差低于0.1%,峰面积低于1.10%

 

2.4 加标回收实验

 

0.1 g氯沙坦钾样品于10 mL容量瓶中,加入NMBA标准品溶液(相当于50100200 ng NMBA标准品),按照1.4中的方法进行处理,上机分析。加标的氯沙坦钾溶液色谱图(以200 ng加标量为例)见图3。三个平行样品的低中高平均回收率分别为98.04%94.40%95.61%

 

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3 NMBA加标量为200 ng时氯沙坦钾溶液色谱图

 

2.5 检测结果:三批样品中NMBA均低于最小检出限(LOD)。

 

3、 结论

 

  本工作建立了使用LCMS-8050三重四极杆质谱联用仪测定氯沙坦钾原料药中N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸(NMBA)杂质的方法,在0.5~100 ng/mL浓度范围内线性关系良好,检出限和定量限分别为0.5 ng/mL1.0 ng/mL。使用此方法对三批次氯沙坦钾原料药进行了测定,结果为NMBA未检出。本方法简单、快速、灵敏、准确,可有效用于氯沙坦钾原料药中NMBA的分析检测。

 


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